Six mois après la création du groupe, Cain Labs constate que ses méthodes sont inefficaces, discutables et potentiellement dangereuses pour la défense des Mavericks. Pour ne rien arranger, en coulisses, le Général a rencontré un mystérieux personnage qui complote la disparition des Chasseurs, insinuant qu'ils représentent une menace importante pour la juridiction des Chasseurs de Maverick. Le chaos s'installe lorsque le Sky Lagoon, une gigantesque cité flottante, s'écrase sur la ville en contrebas, tuant des millions de civils, humains et Reploïdes confondus. Le jeu commence ici où X ou Zero sont envoyé pour enquêter sur les causes possibles du désastre et se retrouve une fois de plus impliqué dans une lutte contre Sigma pour sauver le monde.
