1998. Une nouvelle guerre de la mafia commence à Liberty City : les familles Sindacco, Forelli et Leone sont prêtes à s'entretuer pour le pouvoir dans la ville. Les Sindacco, dirigés par le leader ambitieux Paulie Sindacco, vont s'emparer de tout ce qu'ils peuvent dans la ville. Joseph Daniel O'Toole, un complice fidèle de la famille Sindacco, va tenter de s'infiltrer dans la famille Leone pour la détruire de l'intérieur. Pendant ce temps, deux neveux de Paulie, Marcus et Frank, préparent leurs hommes pour une grande guerre...
