Mille ans après avoir vaincu les Seigneurs de l'Ombre et Satan lui-même, au prix de sa propre humanité, Dracula reçoit la visite de son vieil "ami" Zobek, qui lui apporte de terribles nouvelles. Satan est sur le point de revenir, et seul Dracula peut l'empêcher, lui et ses sbires, de détruire le monde. S'il y parvient, Zobek promet de le libérer de la malédiction de l'immortalité. Mais avant de pouvoir combattre les acolytes de Satan, Dracula devra retrouver ses anciens pouvoirs. Comme son prédécesseur, Lords of Shadow 2 combine l'exploration d'environnements en 3D, des combats en mêlée et des séquences de plates-formes. Mais au lieu d'une succession linéaire de niveaux, Lords of Shadow 2 propose une structure semi-ouverte, rappelant Symphony of the Night. Le jeu alterne entre des séquences se déroulant dans la ville moderne de Wygol City, où Dracula tente de saper les efforts des acolytes de Satan, et des visites oniriques du château de Dracula.
